Amyloid Beta – Biotherapy Target and Biotechnological Tool

Tid: Fr 2020-05-29 kl 10.00

Plats: https://kth-se.zoom.us/webinar/register/WN_QqN3EAF1RvagtaZIodM8Tw, Stockholm (English)

Ämnesområde: Bioteknologi

Respondent: Sebastian W. Meister , Proteinvetenskap, Stefan Ståhl

Opponent: Prof. Maarten Merkx, Department of Biomedical Engineering, Eindhoven University of Technology (TU/e), Eindhoven, The Netherlands

Handledare: Professor Stefan Ståhl, Proteinvetenskap, Bioteknologi, Albanova VinnExcellence Center for Protein Technology, ProNova; Associate professor John Löfblom, Skolan för teknikvetenskap (SCI), Protein Engineering

Abstract

Allt liv som vi känner till är till högsta grad beroende av proteiner. Proteiner utför nästan alla biologiska processer inom alla livsdomäner. Proteiner ger struktur till våra celler, transporterar syre i vårt blod, förser oss med energi genom att bryta ner socker och dessutom skyddar de oss från smittsamma sjukdomar, för att bara nämna några exempel. Proteiner består av kedjor av sammanlänkade aminosyror. De flesta proteiner består av ett unikt antal och en specifik ordning av 20 olika aminosyror. Aminosyrakedjorna veckas oftast till tredimensionella proteinstrukturer som gör att de kan utföra sina biologiska funktioner. Följaktligen kan det vara skadligt när veckningsprocessen går fel och proteiner inte antar deras funktionella struktur. Felveckade proteiner associeras med en rad olika sjukdomar. Ett sådant exempel är Alzheimers sjukdom, en irreversibel, progressiv hjärnsjukdom som gradvis leder till försämrat minne och mental förmåga. Psykiska och andra neurologiska symtom är även mycket vanliga och sjukdomen leder ofta till en för tidig död. I hjärnorna hos patienter med Alzheimers sjukdom bildas små klumpar, så kallade senila plack, som består av felveckade och aggregerade proteiner. Huvudbeståndsdelen i dessa klumpar är ett protein som kallas amyloid beta (Aβ).

Protein engineering beskriver processen att generera proteiner med förbättrade eller nya funktioner anpassade efter önskade egenskaper. Idag används såna proteiner inom olika områden, till exempel jordbruk- och livsmedelsindustri, diagnostik- och läkemedelsindustri och biobränsleproduktion. Affinitetsproteiner och proteaser är två typer av proteiner som har varit centrala för studierna i den här avhandlingen. Deras förmåga att specifikt binda till respektive klyva andra målproteiner har lett till en utbredd användning som bland annat forskningsreagens men även som molekyler för terapeutiska ändamål.

I studierna som ligger till grund för den här avhandlingen har amyloid beta dels använts som ett målprotein för att utveckla potentiella terapeutiska proteiner, men även som ett molekylärt verktyg för utveckling av nya metoder för protein engineering, och slutligen för att studera sammansättningen av patologiska proteinaggregat från Alzheimerpatienter.

Den första studien i denna avhandling beskriver utvecklingen av en ny metod för protein engineering för att effektivisera utvecklingen av aggregeringshämmare. Hämningen av Aβaggregering och följaktligen bildning av senila plack är en potentiell mekanism för att behandla Alzheimers sjukdom. I den andra studien konstruerades ett bioterapeutiskt kandidatprotein, som binder till Aβ, för att förbättra upptaget till centrala nervsystemet. Ökat läkemedelsupptag i centrala nervsystemet, platsen där amyloid beta aggregerar, har en stor sannolikhet att öka läkemedlets terapeutiska effekt. I den tredje studien utvecklades en ny metod för att generera proteinklyvande proteaser med förbättrade eller nya funktioner. Denna metod är baserad på aggregering av Aβ-peptiden och genererade ett antal nya proteasvarianter med förbättrad förmåga att klyva ett målprotein. I den fjärde studien användes samma metod för att generera proteasvarianter som klyver ett nytt målprotein som är väldigt likt Aβ. De nya varianterna har potential att vidareutvecklas till proteasbaserade läkemedelskandidater i framtiden. Den femte studien beskriver utvecklingen av en metod för att undersöka sammansättningen av tidigare nämnda senila plack. Den nya kunskapen om sammansättning av plack kan bidra till att förstå sjukdomens patologi, och utveckling av potentiella nya terapier.

Sammanfattningsvis så kommer resultaten som presenteras i denna avhandling förhoppningsvis att bidra till ökad förståelse och förbättrad behandling av Alzheimers sjukdom och andra sjukdomar som associeras med proteinaggregering.

urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-272826