Modeling Kinetics of Protein-Ligand Systems

Tid: On 2020-06-03 kl 10.00

Plats: https://kth-se.zoom.us/webinar/register/WN_ZxwH8-GQTFaTv9ifiiTsAA ​, Stockholm (English)

Ämnesområde: Teoretisk kemi och biologi

Respondent: Yang Zhou , Teoretisk kemi och biologi

Opponent: Professor David van der Spoel,

Handledare: Lektor Yaoquan Tu, Teoretisk kemi och biologi; Professor Hans Ågren, Teoretisk kemi och biologi, Bioteknologi, Kemi, Albanova VinnExcellence Center for Protein Technology, ProNova

Abstract

Protein-ligandinteraktioner dominerar många livsaktiviteter och är avgörande för utvecklingen av spårare för att diagnostisera sjukdomar och läkemedel för behandling av sjukdomar. För protein-ligandinteraktioner antas konventionell bindningsaffinitet vara den viktigaste indikatorn. Det finns emellertid ökande bevis på att bindningsaffiniteten enbart inte är tillräcklig för att tillhandahålla omfattande information om protein-ligandinteraktioner. Kinetik, som beskriver varaktigheten på interaktioner och är nära besläktad med interaktionsmekanismen, anses vara så viktig som, eller ännu viktigare än bindningsaffiniteten i studien av mekanismerna för protein-ligandinteraktioner.

Även om kinetikparametrar i ett protein-ligandsystem kan mätas experimentellt är den underliggande molekylära mekanismen för kinetiken svår att avslöja genom experiment, vilket dock är väsentligt för att förstå kinetikens ursprung och för den rationella utformningen av läkemedel eller spårare . Under det senaste decenniet har datorsimuleringar framkommit som ett kraftfullt verktyg för att studera biomolekylära system. Datorsimuleringsmetoder har också utvecklats för att modellera kinetik för protein-ligandsystem.

I den här avhandlingen undersökte jag datorsimuleringar för modellering av kinetiska egenskaper hos fyra olika protein-ligandsystem. I papper I studerade jag sambandet mellan ligandbindningen och konformationella förändringar av ATAD2-BRD-proteinet. I papper II undersökte jag den fria energiprofilen för den kopplade vikningen och bindningen av det intrinsiskt störda proteinet p53-peptid med MDM2 och beräknade hastighetskonstanterna för bindnings- och bindningsförfarandena. I papper III avslöjade jag de bindande vägarna för PET-spåraren ASEM från α7-nAChR, beräknade bindningsgraden och utforskade ett sätt att hitta de viktiga proteinkonformationella förändringarna starkt kopplade till ligandbindningsprocessen. I papper IV förfinade jag ytterligare vår metod för att hitta de bindande vägarna och klargjorde den bindande mekanismen för metaboliten av raloxifen från enzymet CYP3A4.

urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-273146