KTH-forskare förklarar uppkomst av ärftliga sjukdomar

NYHET

Publicerad 2017-08-28

I en nypublicerad artikel i tidskriften Nature Communications har KTH-forskare lyckats klargöra varför en viss typ av ärftliga sjukdomar uppstår. Forskarnas förhoppning är att deras arbete ska leda fram till ökade möjligheter att förutsäga och behandla sjukdomarna ifråga.

De ärftliga diagnoser som KTH-forskarna jobbat med går under namnet CDG-sjukdomar, en samlingsbeteckning för olika genetiska förändringar som leder till störningar i kroppens förmåga att glykosylera proteiner. Kortfattat innebär glykosylerinprocessen ett bildande av sockerkedjor som fästs på proteinernas yta.

Merparten av alla proteiner som bildas i människokroppen, cirka två tredjedelar, genomgår den här mognadsprocessen för att bli glykoproteiner. Ett glykoprotein får sitt slutgiltiga uteseende och funktion först när sockerkedjorna är på plats.

Störningen i kroppen som KTH-forskarna studerat, och som leder fram till en särskild typ av CDG-sjukdom, uppstår när en grundläggande byggsten vid namn dolikolfosfatmannos saknas.

– Vårt forskningsresultat visar hur det första steget i glykosyleringsprocessen sker och ger svar på varför sjukdom uppkommer. Dolikolfosfatmannos är en absolut nödvändig byggsten som behövs för bildande av sockerkedjor på proteinernas yta. Utan sockerkedjorna kan inte proteinerna fungera som de ska och sjukdom uppstår, säger Christina Divne, professor på skolan för bioteknologi vid KTH.

Bakom produktionen av dolikolfosfatmannos står ett enzym vid namn DPMS, och det är när människor har sjukliga förändringar i detta enzym som CDG-sjukdom uppstår.

– Patienter som har felaktigt DPMS-enzym uppvisar normalt sett svår psykomotorisk utvecklingsförsening, mikrocefali, epileptiska spasmer, och ibland kroppsliga missbildningar. Man har även funnit ett samband med vissa cancerformer. Varför och hur skadliga förändringar hos DPMS leder till sjukdom har tidigare varit okänt.

Mer i detalj har forskarnas i deras nya studie bestämt den tredimensionella atomstrukturen hos DPMS. Metoden är tekniskt avancerad och tidskrävande.

– Utifrån den mycket exakta tredimensionella bilden av enzymets utseende har vi lyckats bestämma hur det fungerar och därmed även förklara varför sjukdomsframkallande förändringar hos DPMS leder till oförmåga att producera den nödvändiga byggstenen och sjukdom.

Christina Divne berättar att det i nuläget inte finns någon effektiv behandling för DPMS-relaterade sjukdomar men det är forskarnas förhoppning att den detaljerade information som deras studie innebär kommer öka chanserna att förutsäga och behandla sjukdomssymtom.

Idag finns det endast ett fåtal dokumenterade fall av CDG-sjukdomar och mörkertalet är sannolikt stort eftersom korrekt diagnos förutsätter att sekvenserna hos kända sjukdomsgener bestäms, vilket inte genomförs på regelbunden basis. Vidare krävs det att man vet vilka genetiska förändringar i en viss gen som är relevanta för sjukdomen.

– Dessutom feldiagnostiseras ofta CDG-sjukdomar och sammanväxlas med andra sjukdomstillstånd. Symptomen är snarlika för många neurometabola sjukdomar och läkarna vet inte alltid vad de letar efter. Det är mycket sannolikt att genetiska förändringarna som leder till CDG-sjukdom uppstår med betydligt högre frekvens än vad förekomsten i en population antyder. De flesta CDG-diagnoser ger allvarliga funktionsnedsättningar och leder troligtvis till att embryon dör på ett tidigt stadium och spontanaborteras.

I dag känner vetenskapen till ungefär 120 glykosyleringssjukdomar, en siffra som tredubblats på tio år. Det finns med största sannolikhet många fler att upptäcka. I en studie på patienter som undersökts för utvecklingsstörning utan känd orsak visade sig mer än 10 procent bero på genetiska defekter i glykosyleringsprocesser.
 
Den första CDG-sjukdomen beskrevs 1980, och den första DPMS-baserade CDG-sjukdomen rapporterades så sent som 2000.
 
Det ska tilläggas att förändrad glykosylering hos proteiner även är en så kallad biomarkör för cancer, neurodegenerativa, neurometabola, neuroendokrina och renala sjukdomar. Förändrad glykosylering är ett av de huvudsakliga kännetecknen på cancersjukdom, där förändrad glykosylering stimulerar flera viktiga processer som styr tumörtillväxt.

Här hittar du den vetenskapliga artikeln.

Text: Peter Ardell

För mer information, kontakta Christina Divne på divne@kth.se.
 

Till sidans topp