Engineering of affinity proteins for modulation of the sortilin-progranulin axis
Tid: Fr 2026-03-06 kl 13.00
Plats: F3 (Flodis), Lindstedtsvägen 26 & 28, Stockholm
Videolänk: https://kth-se.zoom.us/j/63010543236
Språk: Engelska
Ämnesområde: Bioteknologi
Respondent: Moira Ek , Proteinvetenskap, Proteinteknologi
Opponent: Professor Sara Snogerup Linse, Lunds Universitet, Lund, Sweden
Handledare: Professor John Löfblom, Proteinvetenskap, Proteinteknologi; Doktor Hanna Lindberg, Proteinvetenskap, Proteinteknik; Professor Stefan Ståhl, Proteinvetenskap, Proteinteknologi
QC 2026-02-11
Abstract
Stora framsteg har gjorts inom utvecklingen av proteinbaserade demensläkemedel under de senaste åren. Effektiva och brett tillgängliga läkemedel saknas dock fortfarande för denna förödande grupp av sjukdomar. Särskilt frontallobsdemens (FTD) utgör en sjukdom med ytterst få behandlingsalternativ. Minskade nivåer av det utsöndrade proteinet progranulin (PGRN) är en del av sjukdomsmekanismen i en undergrupp av FTD, vilket gör höjning av PGRN-nivåer till en möjlig behandlingsstrategi för denna sjukdom.
Arbetet i denna avhandling avser att modulera PGRN-nivåer med hjälp av små affinitetsproteiner, och att tillföra ny kunskap kring aspekter av PGRN-reglering. De PGRN-relaterade proteinerna sortilin och prosaposin (PSAP) utgör två delvis sammankopplade vägar för PGRN-nedbrytning, vilket gör dem till intressanta målproteiner för försök att höja PGRN-nivåer. I fyra forskningsarbeten beskriver denna avhandling undersökning och utveckling av små affinitetsproteiner mot sortilin och PSAP, med hjälp av så kallade riktade evolutionsmetoder.
I de första två arbetena utvecklades sortilinbindande proteiner på basis av affibodymolekyler, med justerbar affinitet genom kombination av flera affibodybaserade enheter eller peptider härledda från naturliga sortilinligander. Dessa små affibodybaserade fusionsproteiner höjde extracellulära PGRN-nivåer i ett in vitro-modellsystem, med jämförbar effektivitet med en kliniskt utvärderad sortilinbindande antikropp. I det tredje arbetet kombinerades dessa sortilinbindande proteiner med nyutvecklade PSAP-bindande affibodymolekyler. Genom samtidig bindning av PSAP och sortilin gav dessa bispecifika proteiner upphov till en större ökning av extracellulära PGRN-nivåer jämfört med enbart sortilinbindande proteiner, och utgör därmed en ny strategi med terapeutisk potential. I det fjärde arbetet användes riktade evolutionsmetoder för att undersöka den ofullständigt förstådda interaktionen mellan sortilin och dess propeptid. Detta gav upphov till ny information på sekvensnivå, och identifierade korta peptider med potential som sortilinbindande enheter för bioteknologiska tillämpningar.
Sammantaget utgör denna avhandling en verktygslåda av små affinitetsproteiner för modulering av det interaktionsnätverk som utgörs av PGRN, sortilin och PSAP. Med tanke på dessa proteiners inblandning i sjukdomar har dessa affinitetsproteiner potential för både terapeutiska tillämpningar i och bortom FTD, och som verktyg för att fördjupa vår förståelse av sortilin-progranulinaxeln.