Till innehåll på sidan
Till KTH:s startsida

Theoretical Studies of Drug-Metabolizing Cytochrome P450 Enzymes

Tid: On 2020-06-10 kl 10.00

Plats: https://kth-se.zoom.us/webinar/register/WN_cYqhoHWeSuCidzUAeMPKYg, (English)

Ämnesområde: Teoretisk kemi och biologi

Respondent: Junhao Li , Teoretisk kemi och biologi

Opponent: Ulf Ryde, Lund University

Handledare: Associate Professor (Universitetslektor) Yaoquan Tu, Teoretisk kemi och biologi

Exportera till kalender

Abstract

Familjen av cytokrom P450-enzymer (P450) tillhör en av de viktigaste enzymfamiljerna i människokroppen. P450 är involverade i syntesen av endogena föreningar och metabolism av exogena substanser. Hos däggdjursarter är läkemedelsmetaboliserande P450s bundna till lipidmembranet i cellerna, vilket påverkar P450s förmåga att interagera med andra proteiner och ligandmolekyler. En mängd kunskap om P450:s struktur, funktion och mekanism har erhållits från både experimentella och teoretiska studier. Däremot är mekanismerna bakom vissa experimentella resultat, såsom regio- och stereoselektivitet och strukturell flexibilitet fortfarande svårfångade.

I denna avhandling presenterar jag det arbete som gjorts under mina doktorandstudier, som fokuserade på den katalytiska selektiviteten och strukturella flexibiliteten hos P450. Flera teoretiska modelleringsmetoder, såsom homologimodellering, molekylär dockning, molekyldynamik, kvantmekanik och kvantmekanik/molekylmekanik har använts i studierna. I artikel I och II studerades regio- och stereoselektiviteten för CYP4F2, CYP3A4 och CYP19A1 C-H hydroxylering av olika substrat. Resultaten indikerar att ligandreaktiviteten och tillgängligheten kan vara avgörande för regio- och stereoselektiviteten. Vilken av dem som är viktigare är emellertid systemberoende. Resultaten av beräkningen med kvantmekanik/molekylmekanik innebär att fördelningen av naturliga spin orbitaler kan användas för att urskilja rollen för substratets reaktivitet och tillgänglighet. I artiklarna III och IV undersöktes konformationsdynamiken för de öppna och slutna strukturerna av CYP2B4 och ligandkooperativitetsfenomenet för midazolam metaboliserat genom CYP3A4 med hjälp av molekyldynamiksimuleringar. Från simuleringsresultaten identifierade vi nyckelaminosyrorna för konformationens dynamik för den öppen-till-intermediär-övergången och fann att ligandens kooperativitet också orsakas av den stora flexibiliteten hos P450. Resultaten indikerade även att den homotropa kooperativiteten huvudsakligen inträffar på det stora och flexibla produktiva sätet, snarare än på det avlägsna allosteriska sätet.

urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-273361