Perfluorocarbon microdroplets stabilized by cellulose nanofibers

QC 2023-05-09

Abstract

Kontrastmedel för ultraljud består av gasfyllda mikrometerstora bubblor som injiceras in i blodomloppet. Kontrastmedel för ultraljud är ett ovärderligt verktyg för ultraljudsavbildning av hjärtmuskeln och starkt vaskulariserade strukturer som njurar och lever. De gasfyllda mikrobubblorna har en förmåga att förstärka kontrasten vid ultraljudsavbildning. Denna förmåga beror på mikrobubblornas ökade spridningsförmåga som i sin tur beror på deras betydligt lägre kompressibilitet jämfört med omgivande mjukavävnader.

Upptäckten av akustisk droppförångning, fasövergången av vätskefyllda droppar till gasfyllda mikrobubblor vid ultraljudsexponering, har utökat den potentiella användbarheten av ultraljudsmedierad diagnostik och terapi till att omfatta tillämpningar som gasembolisering, histotripsi och lokal läkemedelstillförsel. Flera krav ställs på både gasfyllda mikrobubblor och kontrastmedel med fasförändring: de måste vara giftfria, akustiskt aktiva vid kliniskt relevanta tryckamplituder och deras dynamiska beteende måste vara förutsägbart för att maximera den terapeutiska eller diagnostiska effekten samtidigt som mekanisk skada på omgivande frisk vävnad minimeras. Nya formuleringar av kontrastmedel som kan genomgå akustisk droppförångning skulle kunna möjliggöra förbättrad stabilitet in vivo jämfört med konventionella kontrastmedel i form av gasfyllda mikrobubblor.

Pickeringemulsioner, där fasta partiklar används som stabiliseringsmedel istället för tensider, har en ökad stabilitet jämfört med konventionella emulsioner. Särskilt cellulosabaserade Pickeringemulsioner har tidigare undersökts för biomedicinska tillämpningar. Cellulosa är ett lämpligt material för biomedicinska tillämpningar eftersom det kommer från förnybara källor, är biokompatibelt och ytan lätt kan modifieras. Såvitt författaren vet har cellulosabaserade Pickeringemulsioner inte tidigare undersökts för ultraljudsmedierade tillämpningar. Det är nödvändigt att känna till de mekaniska och akustiska egenskaperna hos nya formuleringar och deras inverkan på biologiska celler för att de ska kunna omsättas i forskning in vivo och framtida klinisk användning.

I den här avhandlingen undersöktes de akustiska, mekaniska och biologiska egenskaperna hos perfluorpentan (PFP)-droppar med ett cellulosananofiber (CNF)-skal, en typ av Pickeringemulsion, för ultraljudsmedierade medicinska tillämpningar. För det första undersöktes de senaste rönen inom utvecklingen av kontrastmedel med fasförändring, mekanismen bakom akustisk droppförångning och potentiella ultraljudsmedierade medicinska tillämpningar. För det andra utvecklades en teoretisk modell som skulle beskriva och förutsäga den akustiska responsen hos CNF-kapslade PFP-droppar som genomgår akustisk droppförångning. För det tredje mättes kompressibiliteten hos CNF-kapslade PFP-droppar med hjälp av akustofores. Senare undersöktes effekten av det omgivande mediets form och de akustiska parametrarna på den akustiska responsen hos CNF-kapslade PFP-droppar. Slutligen undersöktes biokompatibiliteten hos CNF-kapslade PFP-droppar genom ett hemolysstest och mätning av förändringar i bröstcancercellernas cellviabilitet.

CNF-skalet har en betydande inverkan på det förutspådda resonansbeteendet och kompressibiliteten hos CNF-kapslade PFP-droppar. Detta beror på att CNF har betydligt större tryck- och elasticitetsmodul än tidigare rapporterade skalmaterial. Det förutspådda linjära resonansbeteendet låg i det övre området för medicinskt ultraljud (5-8 MHz), vilket försvårar harmonisk avbildning under optimala förhållanden. Det visades dock att CNF-kapslade PFP-droppar kunde avbildas med hjälp av en icke-linjär ultraljudsavbildningssekvens vid en frekvens som regelbundet används på kliniker. CNF-kapslade PFP-droppar kunde alltså genomgå akustisk droppförångning vid kliniskt relevanta förhållanden. Det högsta negativa trycket hos den akustiska vågen hade en betydande inverkan på den akustiska responsen hos CNF-kapslade PFP-droppar, eftersom högre akustiska tryckamplituder resulterade i ett mer splittrande beteende. Slutligen påverkade CNF-kapslade PFP-droppar inte bröstcancercellernas cellviabilitet. Detta gällde oavsett om ett icke inkapslat cytotoxiskt läkemedel med känd inverkan på cellernas viabilitet var närvarande eller inte. Sammanfattningsvis visade resultaten av detta arbete att CNF-kapslade PFP-droppar är biokompatibla och akustiskt aktiva vid kliniskt relevanta förhållanden, vilket visar att cellulosabaserade Pickeringemulsioner har potential inom ultraljudsmedierad diagnostik och terapi.

urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-326714