Forskare kartlägger generna som orsakar vanligt hjärtfel
Nya genetiska rön kan bidra till att förklara orsaken bakom det vanligaste medfödda hjärtfelet. Forskare i Sverige har identifierat ovanliga DNA-förändringar under fosterutvecklingen som kan leda till att en hjärtklaff bildas med två segel i stället för tre — ett tillstånd som kallas bikuspid aortaklaff (BAV).
I en artikel publicerad i Nature Communications har en forskargrupp från KTH och Karolinska Institutet identifierat nästan 30 gånger fler potentiella gener med koppling till BAV än vad man tidigare känt till.
Studien ger en tydligare bild av hur hjärtklaffarna bildas, säger Pelin Sahlén, docent vid KTH, vars tidigare doktorand Artemy Zhigulev ledde studien som sitt doktorandprojekt.
– Det här ökar vår förståelse av den genetiska komplexiteten hos BAV och väcker hopp om nya sätt att göra säkrare bedömningen av genetisk risk.
Personer som föds med BAV utvecklar ofta komplikationer, till exempel en förträngning av klaffen eller förstoring av aorta och fler än hälften genomgår någon gång i livet en operation.
Men de bakomliggande orsakerna har länge varit oklara. Tidigare forskning har visat att en liten del av fallen orsakas av förändringar i gener som innehåller instruktionerna för att tillverka proteiner — molekylerna som utför det mesta av cellens arbete. Men det förklarade bara omkring 10 procent av alla fall, menar studiens medförfattare Hanna Björck, docent vid Karolinska Institutet.
– De flesta patienter hade ingen känd genetisk orsak, säger Hanna Björck.
Den nya studien riktar i stället blicken mot en annan del av arvsmassan – de områden i genomet som fungerar som strömbrytare och styr när viktiga gener slås på och av under den tidiga utvecklingen. Forskarna studerade vävnadsprover från åtta personer med BAV och åtta personer med normala klaffar. I stället för att fokusera på själva generna använde de en teknik som kallas HiCap för riktad 3Dgenomkartering för att undersöka hur DNA är organiserat i cellen och hur reglerande regioner kopplas till gener som är viktiga för utvecklingen.
De märkte att sällsynta mutationer i DNA:s reglerande delar sannolikt spelar en stor roll i utvecklingen av BAV.
Varje patient i studien hade olika mutationer, men många av dem störde de viktiga gener som formar aortaklaffen hos fostret, förklarar Artemy Zhigulev.
– Det tyder på att även om mutationerna varierar, så påverkar de samma utvecklingsprocess.
En av de mer överraskande upptäckterna, enligt Pelin Sahlén, är att vävnader från vuxna behåller spår av vad som gick fel under fosterutvecklingen. Förändringar som inträffade före födseln kan alltså upptäckas flera decennier senare. Vävnadsprover från vuxna kan därmed användas för att studera problem som uppstod tidigt i livet.
David Callahan