Characterisation of inputs and outputs of striatal medium spiny neurons in health and disease

Tid: On 2019-12-18 kl 09.00

Plats: Kollegiesalen, Brinellvägen 8, Stockholm (English)

Ämnesområde: Numerisk analys Datalogi Biologisk och biomedicinsk fysik

Respondent: Marko Filipović , Beräkningsvetenskap och beräkningsteknik (CST), Bernstein Center Freiburg and Faculty of Biology, University of Freiburg, Germany, Kumar

Opponent: Andrew Sharott, Oxford University, UK

Handledare: Jeanette Hellgren Kotaleski, Numerisk analys och datalogi, NADA; Arvind Kumar, Beräkningsvetenskap och beräkningsteknik (CST); Gilad Silberberg, Beräkningsvetenskap och beräkningsteknik (CST), Karolinska Institutet; Ad Aertsen, Bernstein Center Freiburg and Faculty of Biology, University of Freiburg, Germany

Abstract

Striatala medium spiny neuroner (MSNs) spelar en stor roll för olika motoriska och kognitiva funktioner. Beroende på huruvida dessa neuroner uttrycker dopaminreceptorer av D1- eller D2-typ, klassificeras de som tillhörande den direkta (dMSN) respektive den indirekta (iMSN) vägen genom basala ganglierna. I denna avhandling undersöker jag hur inputet från kortex till de två typerna av MSNs processas och jag karakteriserar aktiviteten från dMSNs, samt undersöker även vilken effekt avvikande iMSN aktivitet ger upphov till i det basala  ganglienätverk som består av den subthalamiska kärnan (STN) och globus pallidus externa (GPe).För att verifiera resultaten från en tidigare modelleringsstudie, som predicerat att dMSNs erhåller fler eller får starkare inputs från kortex jämfört med iMSNs, analyserade jag in vivo data från MSN ’wholecell’ registreringar gjorda i nedsövda möss som antingen tillhört en kontroll-grupp (friska möss) eller en grupp där dopamin (DA) reducerats m.h.a. 6OHDA. För att testa modellprediktionen jämförde jag subtröskliga membranpotentialfluktuationer och spik-triggade medelvärdesbildade membranpotentialer från de två typerna av MSNs. Jag upptäckte att dMSNs från kontrollgruppen uppvisade avsevärt större fluktuationer över ett brett frekvensintervall och också hade en snabbare depolarisering mot spiktröskeln jämfört med iMSNs. Dessa effekter syntes dock inte i experimentella data från de djur som behandlats med 6OHDA. Sammantaget tyder dessa observationer på att dMSNs i friska möss får starkare kortexinput än iMSNs.Jag använde även en biofysikaliskt detaljerad kompartmentmodell av en dMSN för att undersöka hur olika dopaminkoncentrationer påverkar responsvariabiliteten vid upprepade försök. Synaptiskt brus, neuronens refraktärperiod såväl som den pågående nätverksaktiviteten kan utgöra orsaker till responsvariabiliteten. I den här studien fokuserade vi på effekten av två egenskaper hos synapsinputet: korrelationer mellan synapsernas aktiveringsfrekvens, och balansen mellan de excitatoriska och inhibitoriska inputen (E-I balansen). Modellen visar att dopamin generellt förminskar responsvariabiliteten signifikant, men att effekten beror på synapsinputets egenskaper. Dessutom fann jag att både korrelationer i inputfrekvensen och förändringar i E-I balansen hade en stark inverkan på responsvariabilitetenSlutligen undersökte jag STN-GPe nätverkets egenskaper vad gäller faskopplingen i beta-bandsområdet, vilket är intressant eftersom oscillationer med beta-bandsfrekvenser ses vid Parkinson’s sjukdom (PD). Dagens state-of-the-art nätverksmodeller kan reproducera både transienta och persistenta betaoscillationer, men kan inte fånga den faskoppling mellan STN och GPe inom beta-bandet som ses i data från människa. Detta är särskilt tydligt vid simulering av PD, när STN eller GPe stimuleras extra för att inducera patologiska nivåer av beta-bandsaktivitet. Jag visar att genom att ändra den andel av neuronerna i de två kärnorna som stimuleras, är det möjligt att öka heterogeniciteten i fasskillnaden mellan STN och GPe. Dessutom kan en liknande effekt även erhållas genom att ändra fördröjningen i synapserna mellan de två populationerna. Genom att kvantifiera skillnaderna mellan humana data och nätverkssimuleringarna kunde jag bestämma den uppsättning parameterar där modellen producerar den största likheten med de experimentella resultaten.

urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-264255

Tillhör: Skolan för elektroteknik och datavetenskap (EECS)
Senast ändrad: 2019-11-26