Integrated understanding and targeting metabolic dysregulation in chronic liver disease

Abstract

Levern är avgörande för olika metaboliska funktioner i kroppen, samtidigt är den också a känslig för genetiska eller miljömässiga faktorer såsom virusinfektioner, kost eller alkoholkonsumtion. Dessa faktorer kan utlösa kronisk leversjukdom (CLD), ett tillstånd som ofta utvecklas tyst till mer avancerade stadier, inklusive leverfibros, levercirros och hepatocellulär cancer (HCC). Med ökande alkoholkonsumtion och metabola störningar såsom metabolisk dysfunktion-associerad steatotisk leversjukdom (MASLD), har CLD blivit en betydande global hälsobörda som bidrar till hög sjuklighet och dödlighet över hela världen. Denna avhandling använder systembiologiska tillvägagångssätt som integrerar omfattande omics-data för att utforska de molekylära mekanismerna bakom CLD och utvärdera terapeutiska ingrepp som riktar sig mot metaboliska dysfunktioner associerade med sjukdomen.Den första delen av avhandlingen (Arbete I och II) syftar till att förbättra vår förståelse av den molekylära grunden för CLD genom att använda data från levertranskriptomik och proteomik. För att identifiera viktiga patogena drivkrafter i MASLD-utvecklingen, innefattar Arbete I en djupgående karaktärisering av transkriptomikdata över stora patientkohorter genom integrationsanalys med biologiska nätverk, vilket ger omfattande insikter i transkriptionell dysreglering och dess reglering i MASLD. Arbete II utökar detta genom kombinera transkriptomik- och proteomikdata med systembiologiska tillvägagångssätt för att karaktärisera både leverns och plasmans molekylära patofysiologi associerad med leverfibros hos individer med olika orsaker till CLD, inklusive dom som diagnostiserats med MASLD, kronisk viral hepatit och alkoholrelaterad leversjukdom.Studierna i den andra delen av avhandlingen (Arbete III till VI) syftar till att utforska dom systemiska effekterna av potentiella terapeutiska ingrepp—Kombinerade Metaboliska Aktivatorer (CMA) och den lilla molekylära föreningen JNK-IN-5A—i riktning mot metabolisk dysfunktion associerad med MASLD i kliniska och prekliniska modeller. Arbete III och IV presenterar en-dags dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studier som undersöker de akuta effekterna av CMA-administration med olika formuleringar. Arbete V undersöker effekten av korttidsbehandling av CMA med dietinducerad leversteatos hos hamstrar och karaktäriserar förändringar i leverns transkriptomik som svar på behandlingen. Dessutom har JNK-IN-5A visat sig effektivt minska fettansamling och steatosrelaterat proteinuttryck i en in vitro-modell av steatos som simulerar aktiverad de novo lipogenes hos MASLD-patienter. Arbete VI undersöker både hepatisk och extrahepatiska effekter av JNK-IN-5A på metabolisk dysfunktion inducerad av överkonsumtion av sackaros hos råttor.Sammanfattningsvis bidrar arbetet som beskrivs här till pågående ansträngningar i den molekylära karaktäriseringen av kroniska leversjukdomar och utvecklingen av effektiva behandlingar för MASLD. Rönen skulle kunna bana väg för nya tillvägagångssätt för diagnostisering och behandling av leversjukdomar, och ge hopp om bättre förvaltningsstrategier i framtiden.

urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-346481