From neuron to network
connectivity of microcircuits and dynamical consequences
Tid: Må 2025-08-25 kl 10.00
Plats: F3 (Flodis), Lindstedtsvägen 26 & 28, Stockholm
Språk: Engelska
Respondent: Lihao Guo , Beräkningsvetenskap och beräkningsteknik (CST), Arvind Kumar
Opponent: Srikanth Ramaswamy, 22 Featherstone Grove, NE3 5RJ, Newcastle Upon Tyne, United Kingdom.
Handledare: Arvind Kumar, Beräkningsvetenskap och beräkningsteknik (CST); Professor Jens Hjerling-Leffler, Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Karolinska Institute; Jeanette Hellgren Kotaleski, Beräkningsvetenskap och beräkningsteknik (CST), Science for Life Laboratory, SciLifeLab
QC 20250731
Abstract
Biologiska neurala nätverk uppvisar en anmärkningsvärd mångfald, där varje neuronsubtyp är genetiskt kodad med en viss kemisk specificitet och morfologiska egenskaper. Dessa egenskaper på neuronivå, när de sammanförs i ett nätverk, ger upphov till olika mikrokretsar i hjärnan. Denna avhandling undersöker hur dessa egenskaper hos enskilda neuroner bestämmer mikrokretsarnas kopplingsmönster. I sin tur uppstår nätverksdynamiken från och begränsas av den underliggande kopplingsstrukturen.
Den kemiska specificiteten återspeglas i neuronsammansättningen och typ-specifika sannolikheter för anslutningar. I den kortikala mikrokretsen har pyramidalneuroner och tre huvudklasser av hämmande interneuroner en preferens för presynaptiska källor och postsynaptiska mål. På populationsnivå leder detta till redundans i frekvenskodning och icke-linearitet i den neurala överföringsfunktionen. Detta stödjer i sin tur flexibla modulationer av variabilitet mellan försök genom att justera inputfördelningen över försök. I den striatala mikrokretsen utövar snabbspikande interneuroner (FSI), trots att de endast utgör cirka 1\% av den striatala populationen, kraftfull feedforward-hämning på grund av sina täta och starka axonala utskott. Kopplingsmönstret hos FSIs leder till en betydande delning av feedforward-hämning i den största striatala populationen, medelstora taggade neuroner (MSN). Denna delade hämning resulterar i variabla populationssvar över försök och en dubbelriktad kontroll av korrelationsöverföringen från kortikala stimuli till striatal aktivitet.
Morfologin hos enskilda neuroner är också starkt kopplad till nätverkets kopplingsmönster. Vid Parkinsons sjukdom (PD) genomgår striatala mikronätverk strukturella förändringar: FSI-neuroner (fast-spiking interneurons) uppvisar axonell utväxt, vilket förstärker gemensam inhibition och synkronitet, medan mediospinyneuroner visar dendritisk atrofi, vilket försvagar den kortikostriatala drivningen. Kompensatoriska mekanismer, såsom synaptisk skalning eller omkoppling, skulle potentiellt kunna återställa den funktionella balansen. I en mer generell kontext formar rumsliga begränsningar högre ordningens strukturer i mikronätverkets kopplingsmönster. Arrangemanget av neuroner och formen på deras neutriter skapar preferenser för kopplingar i termer av överlappningar mellan axoner, dendriter och axon/dendrit. Sådana överlappningar representerar en andraordningsapproximation av kopplingar. Ett rumsligt sammanhängande mönster av överlappningar skulle generera spatiotemporala aktivitetsmönster som en implementering av cellassemblér.
En kombination av kemisk specificitet och morfologiska egenskaper leder till ett komplett teoretiskt ramverk från enskilda neuroner till nätverk. Experimentella observationer av typ-specifika kopplingsregler (både transkriptomiska och morfologiska) skulle möjliggöra abstraktion av olika hjärnregioner till konkreta mikrokretsar. Dessa mikrokretsar fungerar som en biologiskt trovärdig baslinje för neurala nätverksmodeller.