Systems Biology Approaches for Target Identification and Therapeutic Development in Chronic Diseases

QC 2025-05-07

Abstract

Kroniska sjukdomar såsom metaboliska, njur och leverpåverkande sådana involverar komplexa interaktioner mellan gener, celltyper och vävnader. Denna doktorsavhandling utnyttjar systembiologi genom att integrera transkriptomik med andra omikdata för att kartlägga biologiska sammanhang och identifiera nya terapeutiska mål. Genom att betrakta genpåverkan som sammanlänkade nätverk snarare än isolerade faktorer avslöjar forskningen viktiga drivkrafter bakom sjukdomar och matchar dem med potentiella interventioner. En kombination av bulk- och enkelcells RNA-sekvensering används: bulk RNA-seq ger en bred överblick av vävnadsnivåförändringar, medan enkelcells RNA-seq fångar förändringar i specifika cellpopulationer. Tillsammans möjliggör dessa metoder en mer exakt identifiering av läkemedelsmål för kroniska sjukdomar och underlättar läkemedelsåteranvändning för att påskynda utvecklingen av nya behandlingarAvhandlingen är uppdelad i trenyckelkapitel. Det första (Paper I) integrerar transkriptomiska, proteomiska och lipidomiska data och undersöker PKLR som ett läkemedelsmål för icke-alkoholrelaterad fettlever (NAFLD). Denna studie undersöker om småmolekylinhibitorer av PKLR-uttryck kan fungera som terapeutiska medel och erbjuda en strategi åt läkemedelsåteranvändning för att bromsa sjukdomens utveckling. Det andra kapitlet (Papers II–IV) baseras på gensamuttrycksnätverk och utnyttjar både bulk- och enkelcells transkriptomik för att upptäcka sjukdomsrelaterade molekylära drivkrafter för hepatocellulärt karcinom (HCC) och kronisk njursjukdom (CKD), respektive. Dessa studier illustrerar hur enskilda celldata kan lokalisera viktiga molekylära mål i olika celltyper inom vävnader och hjälpa till att förstå de molekylära mekanismerna bakom dessa sjukdomar.I det sista kapitlet (Paper V) introduceras en helkroppstäckande, cellupplöst, genuttrycksatlas, vilket ger ett grundläggande referensverk för mänsklig biologi. Denna resurs förbättrar verktygslådan inom systembiologi och möjliggör snabb kontextualisering av nyidentifierade sjukdomsgener och läkemedelsmål. Forskare kan bestämma vävnads- och celltypsspecificitet, vilket underlättar en tydligare förståelse bakom terapeutiska strategier för kroniska sjukdomar.Sammanfattningsvis betonar denna avhandling systembiologins kraft i att förstå sjukdomsmekanismer och driva precisionmedicin framåt. Integreringen av multi-omikdata med nätverksanalys främjar en holistisk förståelse av kroniska sjukdomar, vilket leder till effektiva och målinriktade behandlingar. Förutom att identifiera terapeutiska mål, bidrar forskningen med en varaktig resurs i form av en enkelcellupplöst genuttrycksatlas, som kopplar sammanIIImolekylära upptäckter med kliniska tillämpningar. Dessa insikter påskyndar utvecklingen av nya, datadrivna behandlingar för komplexa sjukdomar och främjar translationell medicin.

urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-363184